醇的脱羟基三氟甲硫基化:高价碘试剂体系OA

三氟甲硫基(SCF_(3))是一种重要的含氟官能团,广泛存在于医药、农药及兽药分子中。该基团兼具强吸电子能力和高Hansch脂溶性系数(π=1.44),能够显著提高生物活性分子的代谢稳定性与细胞膜通透性。同时硫原子具备多种可调控氧化态,可转化为相应的亚砜、砜衍生物,进一步精细调控化合物的电子性质和生物活性。醇类原料廉价易得、来源广泛,但由于羟基不易离去,直接脱羟基三氟甲硫基化反应长期面临挑战。现有方法大多需要对醇进行预活化,或依赖复杂的反应体系,这在很大程度上制约了其合成实用性。本文报道了一种温和、无碱的协同反应体系,利用本课题组前期发展的三氟甲硫基三价碘试剂TFTI与三芳基膦联用,可实现多种醇类底物的直接脱羟基三氟甲硫基化。以对硝基苄醇为模型底物,系统优化了溶剂、试剂比例及三芳基膦种类。在优化条件下(1,4-二氧六环为溶剂,室温,TFTI与三苯基膦的用量均为底物的2倍物质的量),目标三氟甲硫醚的核磁产率达82%。底物适用范围研究表明,该体系对苄醇、烯丙醇和炔丙醇均具有良好反应活性,可高效转化为相应的三氟甲硫醚产物;该体系对苯环上带有硝基、卤素、酚羟基、酰胺、酯基等取代基的底物,以及杂环类和二茂铁类底物,均表现出良好的耐受性,相应分离产率为65%~93%。值得指出的是,一级脂肪醇在换用三(4-氟苯基)膦后也可顺利反应,以中等至良好产率得到目标产物。然而,该方法仍存在局限性:二级醇仅能以较低分离产率(32%~48%)获得产物,而三级醇在该体系下无法发生转化。本文采用SMD-M06-2X/6-311++G(d,p)&def2-TZVP(I)//SMD-M06-2X/6-31G(d)&LANL2DZ(I)的计算水平开展密度泛函理论(DFT)计算,对该反应机理进行理论计算研究。计算结果表明,三苯基膦优先进攻试剂TFTI的硫原子,生成关键三氟甲硫基磷鎓中间体,同时三价碘被还原为一价碘;随后醇羟基被三氟甲硫基磷鎓中间体中的磷正离子活化,被还原的一价碘发挥碱的作用攫取醇羟基上的质子,生成经典的烷氧基磷鎓盐中间体。三氟甲硫基负离子对该中间体进行S_(N)2型亲核取代反应,生成目标产物。该S_(N)2取代步骤为整个反应的决速步,活化能垒ΔG^(‡)=17.3 kcal/mol,反应全程共释放62.0 kcal/mol自由能,反应热力学趋势有利。该合成策略无需外加碱、操作简便,为构筑结构丰富、含有三氟甲硫基的生物活性分子提供了简便通用的合成方法。