ATR/CHEK1基因突变与胃癌高TMB/MSI-H状态的关系及其对免疫治疗效果的预测作用OA

目的 探讨胃癌(GC)患者共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ATR)和检查点激酶1(CHEK1)基因突变与肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星状态(MSS)及程序性死亡配体1(PD-L1)表达的相关性,评估其作为预测免疫治疗效果生物标志物的潜力。方法 回顾性分析594例GC患者的福尔马林固定石蜡包埋组织样本,利用下一代测序技术检测ATR/CHEK1基因突变、TMB和MSS,并通过免疫组织化学检测PD-L1表达。采用Fisher确切概率法、χ^(2)检验、Wilcoxon秩和检验和Spearman相关分析评估变量间的关联性。结果 在594例患者中,检出ATR突变22例(3.7%),其中3例同时携带CHEK1突变(0.5%)。ATR突变患者中,高肿瘤突变负荷(TMB-H)比例(63.6%)和高度微卫星不稳定(MSI-H)比例(57.1%)显著增高。3例ATR/CHEK1双突变患者均为TMB-H和MSI-H,且双突变组的TMB值显著高于ATR单突变组(P<0.05)。突变位点分析显示,ATR基因I774Yfs*5移码突变在TMB-H(35.7%)和MSI-H(41.7%)患者中高频出现。ATR突变组中有27.3%的患者PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1。结论 ATR/CHEK1基因突变,特别是双基因突变和I774Yfs*5热点突变,与GC的TMB-H和MSI-H状态相关,其可能通过破坏DNA损伤修复通路增强肿瘤免疫原性。ATR/CHEK1突变状态有望成为预测GC免疫治疗敏感性的新型生物标志物。