PSME2和STAT3双重抑制通过调控SLC7A11/GPX4轴诱导食管鳞癌细胞铁死亡OA
目的探究蛋白酶体激活物复合物亚基2(PSME2)沉默联合STAT3抑制剂WP1066诱导食管鳞癌(ESCC)细胞死亡的形式及其分子机制。方法在ESCC细胞(KYSE30,NE6-T)中沉默PSME2并联合WP1066处理。应用不同细胞死亡抑制剂(Ferrostatin-1,Z-VAD-FMK,Necrosulfonamide等)进行表型挽救实验,以鉴别细胞死亡类型;Western blotting检测铁死亡(SLC7A11和GPX4)、凋亡(Cleaved Caspase-3和PARP)、焦亡(GSDME)、坏死性凋亡(RIP)等蛋白质分子表达变化;DC-FHDA和C11-BODIPY荧光探针分别检测细胞内活性氧(ROS)水平和脂质过氧化程度;透射电镜(TEM)观察线粒体超微结构变化。mRNA转录组分析PR171或siPSME2联合WP1066处理的各组细胞间差异表达基因;参考Hallmark及KEGG基因集应用GSEA进行生物学功能富集分析。结果PSME2和WP1066双重抑制能够诱导ESCC细胞死亡,该致死效应能被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转,凋亡(Z-VAD-FMK)次之,但不能被焦亡抑制剂2-Bromohexadecanoic acid和坏死性凋亡抑制剂Necrosulfonamide阻断(P<0.0001)。siPSME2与WP1066联合处理组ESCC细胞显著下调SLC7A11和GPX4蛋白质分子的表达,同时细胞内ROS水平升高和脂质过氧化物积累(P<0.001)。TEM显示双重抑制组ESCC细胞线粒体皱缩、嵴减少、膜密度增高等改变。mRNA转录组分析结果显示,PR171和WP1066联合处理组与siPSME2和WP1066联合处理组具有45个共同差异表达基因集,这些基因集的生物学功能富集于应激反应、氧化还原失衡、蛋白翻译/核糖体功能、代谢、细胞周期等多个特征学通路。结论PSME2和STAT3双重抑制通过调控SLC7A11/GPX4抗氧化轴,促进脂质过氧化积累诱导ESCC细胞铁死亡。
祁春晖;张鹤骞;吴晓爽;康永安;杨静怡;赵迪;高社干;齐义军
河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003河南科技大学临床医学院//河南科技大学第一附属医院,肿瘤医院//省部共建食管癌防治国家重点实验室//河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传实验室,河南洛阳471003
医药卫生
蛋白酶体激活物复合物亚基2STAT3食管鳞癌铁死亡SLC7A11GPX4
《南方医科大学学报》 2026 (9)
P.2230-2241,12
国家自然科学基金(81872037)河南省国际科技合作重点项目(261111520900)。
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