基因组结构方程模型解析多血管床动脉粥样硬化与慢性阻塞性肺疾病的共享遗传结构OA

目的整合多血管床动脉粥样硬化的共享遗传成分,系统解析其与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的共享遗传结构及潜在分子靶点。方法基于冠状动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化和颈动脉斑块的大规模全基因组关联研究汇总数据,利用基因组结构方程模型构建潜变量“多变量动脉粥样硬化(mvAS)”。借助交互式跨表型全基因组关联分析数据库扫描多效性后,聚焦mvAS与COPD开展分层分析:采用连锁不平衡评分回归和高分辨率似然法评估遗传相关性;采用多效性联合检验结合贝叶斯共定位鉴定共享基因座;采用多基因分析与注释进行组织与通路分析;采用转录组全关联分析识别共享易感基因。结果基因组结构方程模型成功构建mvAS潜变量。交互式跨表型全基因组关联分析数据库显示mvAS与COPD[错误发现率(FDR)=3.26×10^(-6)]、第1秒用力呼气容积/用力肺活量比值(FDR=2.50×10^(-9))及肺气肿(FDR=4.89×10^(-6))存在显著遗传重叠。连锁不平衡评分回归和高分辨率似然法均显示mvAS与COPD呈显著正向遗传相关(连锁不平衡评分回归:rg=0.2942,P=8.56×10^(-19);高分辨率似然法:rg=0.3087,P=2.12×10^(-18))。多效性联合检验鉴定出791个多效性单核苷酸多态性位点,共定位确认7个高置信度共享基因座。多基因分析与注释显示,多效性位点在主动脉组织中显著富集,相关基因涉及烟碱型乙酰胆碱受体信号、载脂蛋白结合及Smad信号通路。转录组全关联分析显示,在本研究检验范围内,GRK4是mvAS(冠状动脉组织)和COPD(肺组织)中均达到校正后显著性阈值且效应方向一致的共享风险基因,并与共定位结果一致。结论mvAS与COPD具有显著的共享遗传结构;GRK4在两种性状的靶组织中呈方向一致的关联,并获得共定位证据支持。