滨蒿内酯通过激活NRF2/GPX4通路抑制铁死亡改善小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝病OA

探讨滨蒿内酯(scoparone,SCO)是否通过激活核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRF2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)通路抑制铁死亡,从而改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD)。54只雄性小鼠随机分为对照组(n=11)与高脂饮食造模组(n=43),分别给予标准饲料或高脂饲料喂养8周后,随机抽取对照组和高脂饮食造模组小鼠(n=3/组)完成模型验证。确认模型建立成功后,将剩余造模组小鼠随机分为模型组、水飞蓟素组(150 mg/kg)和SCO低、中、高剂量组(50、100、150 mg/kg),每组8只,连续灌胃给药4周;同时建立油酸钠(sodium oleate,NaOA)诱导的HepG2细胞脂肪模型,给予SCO(100μmol/L)干预,并联合NRF2抑制剂ML385进行通路依赖性验证。检测肝功能指标、肝脏组织病理形态改变情况以及脂质蓄积水平;测定氧化应激与铁死亡相关标志物;并通过RT-qPCR与Western blot分析NRF2、GPX4、溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase 1,HO-1)及长链脂酰辅酶A合成酶4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)的表达水平。结果显示:与模型组相比,SCO干预可改善肝功能指标与肝脂肪变性,减轻肝细胞脂质沉积,降低细胞内亚铁离子(Fe2+)蓄积,增强抗氧化能力;并促进NRF2核转位,上调GPX4、SLC7A11和HO-1的表达,同抑制ACSL4转录。值得注意的是,上述SCO介导的保护效应均可被ML385所逆转。综上所述,SCO可通过激活NRF2/GPX4通路,协同增强抗氧化防御与抑制促铁死亡底物合成,从而有效抑制铁死亡、缓解MASLD肝损伤。