肝纤维化药物重定位候选分子的知识图谱预测与分子对接验证OA

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化、肝细胞癌的关键病理环节,目前尚缺乏经监管机构批准的特异性抗纤维化药物。本研究旨在构建文献增强知识图谱并结合多种知识图谱嵌入(KGE)模型,系统性筛选具有抗肝纤维化潜力的药物重定位候选分子,并通过分子对接验证其结合可行性。通过整合DRKG肝纤维化子图与PubMed文献摘要,利用DeepSeek大语言模型API抽取“头实体-关系-尾实体”(SPO)三元组,经实体标准化、关系归一化及节点重分类后,构建含124327个节点、292533条边的知识图谱。采用TransE、RotatE、RGCN和CompGCN 4种嵌入模型进行链接预测训练,并联合多模型Z-score归一化集成评分、实体类型约束及精细分类策略进行候选排序。对排名靠前的候选分子进行证据层级验证和分子对接模拟。结果显示,集成KGE模型达到AUC-ROC 0.9487的预测性能,最终确定5041个候选分子。Top-10候选以天然产物和已上市药物为主,包括琥珀酸(succinate)、槲皮素(quercetin)、葛根素(puerarin)等,均具备L1_direct级(候选分子在训练图谱中存在与肝纤维化目标疾病节点的直接治疗边)证据支持。14个预设阳性对照全部检出(回收率100%),14个全部进入主榜。分子对接结果显示,柚皮素(Top-10)与芹菜素(Top-20)针对FAK(PDB:2J0L)的最佳结合能为-7.28与-7.51 kcal/mol(1 kcal=4.184 kJ),均低于-5.0 kcal/mol阈值,非键相互作用分析揭示了氢键及疏水作用等关键结合驱动力。本研究为肝纤维化药物重定位提供了从文献知识整合、多模型候选排序到结构生物学验证的完整计算策略,所鉴定的候选分子(尤其是柚皮素和芹菜素)展现出良好的治疗潜力,为后续实验验证提供了明确的数据指向。