三七总皂苷通过激活Nrf2信号通路抑制铁死亡改善阿霉素所致心脏毒性OA

目的:本研究旨在探讨三七总皂苷对阿霉素(DOX)诱导的心脏毒性(DIC)的保护作用,并基于核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路探究其抑制铁死亡的具体机制。方法:将C57BL/6小鼠分成5组(每组10只),分别为空白组、模型组(6 mg·kg^(-1))、三七总皂苷低剂量组(3 g·kg^(-1))、三七总皂苷高剂量组(6 g·kg^(-1))和右雷佐生组(30 mg·kg^(-1))。在第6天和第9天,除空白组外,其余各组小鼠均接受DOX静脉注射。空白组则在相同时间点注射等体积的生理盐水(0.9%NaCl)。在每次DOX注射前30 min,右雷佐生组小鼠静脉注射右雷佐生进行预处理。三七总皂苷组于DOX处理前5 d开始,每天灌胃溶于超纯水的三七总皂苷,连续给药12 d。空白组与模型组则同期灌胃等体积的蒸馏水。通过心脏超声评价心功能;苏木素-伊红(HE)染色和血清心肌损伤标志物评估心肌损伤程度;采用相应试剂盒检测亚铁离子(Fe^(2+))水平和脂质过氧化程度;原位末端标记法(TUNEL)观察细胞凋亡情况;免疫荧光、蛋白免疫印迹法(Western blot)检测核受体共激活因子4(NCOA4)、Nrf2核转位及下游蛋白铁转运蛋白(FPN)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、转铁蛋白受体1(TfR1)蛋白的表达。结果:与正常组比较,模型组小鼠左心室射血分数(LVEF)和左心室缩短分数(LVFS)显著降低(P<0.01),肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH)水平显著升高(P<0.01),Fe^(2+)和丙二醛(MDA)水平显著升高(P<0.01),谷胱甘肽(GSH)水平显著降低(P<0.01),Western blot结果显示Nrf2、FPN、GPX4和TfR1的表达水平明显下调(P<0.05,P<0.01),NCOA4表达显著上调(P<0.01);与模型组比较,三七总皂苷组明显升高小鼠LVFS和LVEF(P<0.05,P<0.01),CK-MB和LDH水平显著下降(P<0.01),显著降低Fe^(2+)和MDA的水平(P<0.01),明显升高GSH水平(P<0.05),明显升高Nrf2和GPX4蛋白水平表达(P<0.05,P<0.01),三七总皂苷也可调节FPN、TfR1和NCOA4蛋白的表达水平,但差异无统计学意义。结论:三七总皂苷通过激活Nrf2信号通路抑制铁死亡,从而缓解DOX诱导的心脏毒性。