Haptoglobin靶向SP1/HIF-1α/SHP2/SIRPα通路促进结直肠癌进展的机制研究OA

目的:探讨触珠蛋白(Hp)通过上调肿瘤相关巨噬细胞内SP1/HIF-1α/SHP2/SIRPα信号通路介导M2极化,并抑制吞噬作用,从而促进结直肠癌进展的作用机制。方法:通过生物信息学分析,从GEO数据库中筛选结直肠癌相关基因,利用R语言进行差异性分析与通路富集分析。选取2015年至2019年河北北方学院附属第一医院普通外科手术切除的结直肠肿瘤样本78例,应用免疫组织化学实验检测癌组织和癌旁正常组织中Hp表达,并分析Hp表达水平与结直肠癌病理特征及预后的关系。构建人结肠癌细胞SW480与THP-1细胞共培养模型,应用Western blot、qPCR和荧光微球吞噬实验分析各组蛋白和基因的表达水平。应用裸鼠成瘤实验进一步验证Hp的作用机制。结果:生信分析表明,Hp可能在某些细胞中影响肠癌发展,在肠癌中的作用通路主要集中在细胞过程、疾病及新陈代谢中。SP1/HIF-1α通路在结直肠癌细胞中显著上调。免疫组化结果显示:Hp在肠癌组织中的阳性表达率明显高于癌旁正常组织(P<0.001);Hp表达水平与肿瘤TNM分期、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、sCEA、sCA199密切相关(P<0.05),而与性别、年龄、肿瘤大小和分化程度无关(P>0.05);此外,Hp高表达的肠癌患者五年生存期显著低于低表达者(P<0.05);Western blot和qPCR实验结果显示,Hp通过上调SP1/HIF-1α/SHP2/SIRPα信号通路,显著增加肿瘤相关巨噬细胞的M2极化标志物(Arginase 1、CD206)表达。吞噬实验结果表明,Hp显著抑制巨噬细胞的吞噬能力。裸鼠成瘤实验表明,Hp能促进肿瘤生长,SP1抑制剂干预后肿瘤体积减小,HIF-1α过表达则逆转该效果。结论:Hp靶向SP1/HIF-1α/SHP2/SIRPα信号通路可促进肿瘤相关巨噬细胞M2极化及抑制吞噬功能,促进结直肠癌进展。