SHP1通过SIRPα/SP1/HSF1/SHP2/STATs/PD-L1信号轴促进乳腺癌M2型巨噬细胞极化及进展的机制OA

目的:探讨含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)与信号调节蛋白α(SIRPα)的作用关系以及所调控的相关信号因子对乳腺癌进展的影响,为肿瘤免疫治疗提供新的潜在靶点。方法:应用生物信息学方法对SHP1与SIRPα及下游信号因子进行预测和分析。构建乳腺癌细胞系MCF-7细胞与单核细胞系THP-1细胞共培养模型,经过相应的慢病毒转染及热休克因子1(HSF1)激动剂(HSF1A)处理,分为8组(NC组、SHP1-OE组、HSF1A+NC组、HSF1A+SHP1-OE组、SIRPα-KD+NC组、SIRPα-KD+SHP1-OE组、SIRPα-KD+HSF1A+NC组、SIRPα-KD+HSF1A+SHP1-OE组),免疫印迹检测THP-1细胞中的蛋白表达;RT-qPCR检测THP-1细胞中M2型巨噬细胞极化标志物的mRNA水平;Transwell实验检测MCF-7细胞迁移和侵袭情况;CCK-8实验检测MCF-7细胞增殖情况。结果:生物信息学分析提示SHP1可能通过抑制JNK稳定SP1,进而促进HSF1表达,并与SIRPα/SHP2/STATs/PD-L1信号轴相关联。实验结果表明,SHP1过表达或HSF1A处理均能上调核HSF1、SIRPα、膜蛋白p-SHP2、p-STAT3、p-STAT6、PD-L1及cathepsin L的表达,提高arginase-1、CD206、YM-1的mRNA水平,并促进MCF-7细胞增殖、迁移和侵袭;而SIRPα敲低则可逆转上述效应。结论:SHP1能通过激活SIRPα依赖的SP1/HSF1/SHP2/STATs/PD-L1信号轴介导M2型巨噬细胞极化,加速乳腺癌的进展。