不同病因分型急性缺血性卒中患者行不同剂量替奈普酶静脉溶栓治疗的疗效研究OA

目的探索不同病因分型急性缺血性卒中患者行不同剂量替奈普酶静脉溶栓的疗效。方法回顾性连续纳入中国重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性(INTACT-China)研究中的急性缺血性卒中患者。收集所有患者的基线及临床资料,包括年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、既往史(高血压病、糖尿病、心房颤动、既往卒中)、入院时血压、入院时空腹血糖、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及发病前改良Rankin量表(mRS)评分、发病至静脉溶栓时间、是否血管内治疗、急性卒中Org 10172治疗试验(TOAST)分型。INTACT-China研究根据患者年龄、既往史等出血转化高危因素及体质量确定替奈普酶给药剂量(实际剂量12~16 mg),并分为≤0.20 mg/kg组(0.12~0.20 mg/kg)、0.21~0.22 mg/kg组、0.23~0.24 mg/kg组、0.25 mg/kg组、0.26~0.27 mg/kg组和≥0.28 mg/kg组(0.28~0.46 mg/kg)。本研究沿用INTACT-China研究上述替奈普酶剂量分组,并进一步将所有患者分为小动脉闭塞型亚组和非小动脉闭塞型亚组。主要有效性结局为发病后90 d极好神经功能结局(mRS评分0~1分)。次要有效性结局包括发病后90 d良好神经功能结局(mRS评分0~2分)、发病后90 d mRS评分分布、静脉溶栓后24 h神经功能改善(NIHSS评分较入院时下降≥2分)。安全性结局为静脉溶栓后住院期间症状性颅内出血,即影像学证实颅内出血且伴随神经功能恶化(NIHSS评分较入院时增加≥4分)。以替奈普酶不同剂量组为哑变量,0.25 mg/kg组为参考,采用二元或有序Logistic回归模型分析不同剂量组与各观察指标的关系,并将基线及临床资料组间比较中P<0.10的变量纳入回归模型进行校正。剔除非小动脉闭塞型亚组中心源性栓塞型患者后,对不同剂量组与各观察指标的关系进行敏感性分析。结果共纳入急性缺血性卒中行替奈普酶静脉溶栓治疗患者912例,男656例,女256例,年龄32~90岁,平均(65±10)岁。≤0.20 mg/kg组、0.21~0.22 mg/kg组、0.23~0.24 mg/kg组、0.25 mg/kg组、0.26~0.27 mg/kg组和≥0.28 mg/kg组患者分别为194、166、171、128、122、131例,小动脉闭塞型亚组351例,非小动脉闭塞型亚组561例。(1)小动脉闭塞型亚组中,各剂量组年龄、性别、体质量指数、入院时舒张压差异均有统计学有意义(均P<0.05)。非小动脉闭塞型亚组中,各剂量组年龄、性别、体质量指数及吸烟史、饮酒史、心房颤动史患者比例差异均有统计学意义(均P<0.05)。(2)在小动脉闭塞型亚组中,校正年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、高血压病、入院时舒张压后行二元或有序Logistic回归分析,结果显示,≤0.20 mg/kg、0.21~0.22 mg/kg、0.23~0.24 mg/kg、0.26~0.27 mg/kg和≥0.28 mg/kg组患者发病后90 d极好神经功能结局发生的可能性与0.25 mg/kg组患者相比差异均无统计学意义(校正后均P>0.05);与0.25 mg/kg组相比,其他各剂量组获得发病后90 d良好神经功能结局及更低的发病后90 d mRS评分(即更好神经功能结局)的可能性、静脉溶栓后24 h神经功能改善比例差异均无统计学意义(校正后均P>0.05);所有剂量组均未发生症状性颅内出血。(3)在非小动脉闭塞型亚组中,校正年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、心房颤动、入院时NIHSS评分、TOAST分型后行二元或有序Logistic回归分析,结果显示,以0.25 mg/kg组为参考,≤0.20 mg/kg组发病后90 d获得极好神经功能结局(校正后OR=0.505,95%CI:0.264~0.966,P=0.039)和更低的发病后90 d mRS评分(即更好神经功能结局;校正后OR=1.840,95%CI:1.074~3.151,P=0.026)的可能性较低;以0.25 mg/kg组为参考,0.21~0.22 mg/kg组获得静脉溶栓后24 h神经功能改善的可能性降低(校正后OR=0.511,95%CI:0.275~0.950,P=0.034);各剂量组发生症状性颅内出血的风险与0.25 mg/kg组相似(校正后均P>0.05)。(4)剔除非小动脉闭塞型亚组中的心源性栓塞型患者后,将各剂量组基线及临床资料比较中P<0.10的变量(年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、糖尿病)纳入二元或有序Logistic回归模型进行校正,结果显示,以0.25 mg/kg组为参考,非小动脉闭塞型亚组校正前后各剂量组各有效性及安全性结局指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论发病4.5 h内的小动脉闭塞型急性缺血性卒中患者行不同剂量替奈普酶静脉溶栓治疗的疗效与标准剂量(0.25 mg/kg)替奈普酶相比未见明显差异;非小动脉闭塞型患者行低于标准剂量替奈普酶静脉溶栓治疗后获得极好神经功能结局和早期神经功能改善的可能性或更低,这可能与该亚组中存在一定数量的心源性栓塞型患者有关。本研究结果尚待大样本量、前瞻性研究进一步验证。