较高出生体质量降低成年后大动脉粥样硬化性卒中风险:一项多变量孟德尔随机化研究OA

目的生命早期发育因素可能影响成年后脑血管疾病风险,但出生体质量与缺血性卒中(ischemic stroke,IS)不同亚型之间的因果关系仍不明确。本研究采用孟德尔随机化方法,探讨出生体质量与成年后IS及其主要临床亚型发病风险之间的因果关联。方法采用单变量与多变量孟德尔随机化(multivariable Mendelian randomization,MVMR)分析。出生体质量数据来源于早期生长遗传学(Early Growth Genetics,EGG)联盟,样本量为143677,卒中结局数据来源于GIGASTROKE联盟,样本量约为129万,包括总体IS及心源性栓塞(cardioembolism,CE)、大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis,LAA)和小血管病变(small vessel disease,SVD)3种主要亚型。为保证多变量分析具有充足的可用工具变量,工具变量筛选阈值设定为P<1×10-5。MVMR模型纳入成年期体质指数(body mass index,BMI)与收缩压(systolic blood pressure,SBP)作为协变量,以校正成年期体型和血压因素的影响。因果推断以随机效应逆方差加权法(inverse variance weighted,IVW)为主要方法,并采用F统计量、MR-Egger截距检验和MR-PRESSO检验评估工具变量强度、水平多效性及潜在离群位点。显著性阈值经Bonferroni校正设定为P<0.0125。进一步引入结构方程模型提取的纯胎儿遗传效应数据进行补充敏感性分析,以初步评估母体遗传效应对结果的潜在影响。结果在单变量分析中,出生体质量与IS及其各亚型均未见显著因果关联。多变量分析共纳入19~21个独立核心单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)。单变量F均>10,出生体质量的条件F<10,提示条件模型中仍存在一定弱工具变量风险。校正成年期BMI和SBP后,MVMR分析显示,遗传预测的较高出生体质量与LAA风险降低相关(OR=0.736,95%CI:0.587~0.922,P=0.0076)。而在与IS(OR=0.943,95%CI:0.869~1.023,P=0.1566)、CE(OR=1.018,95%CI:0.857~1.210,P=0.8369)及SVD(OR=0.850,95%CI:0.688~1.050,P=0.1323)均未见显著关联。在多变量框架下开展的纯胎儿遗传效应补充敏感性分析中,出生体质量与LAA风险降低的方向与主分析一致,但由于可用核心SNP数量有限,仅达到名义显著水平(P=0.033),该结果仅用于佐证主分析结果方向的一致性。结论在校正成年期BMI与SBP后,遗传预测的较高出生体质量与成年后LAA风险降低相关,而与成年后总体IS、CE及SVD风险未见显著因果关联。