药物代谢酶介导的阿帕替尼与埃克替尼的药物-药物相互作用机制OA
目的评估阿帕替尼与埃克替尼联用时的药代动力学相互作用,并探究其基于药物代谢酶的潜在机制。方法建立并验证一种用于测定大鼠血浆中埃克替尼浓度的液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)方法,应用该方法获得单独及联合给药血浆中埃克替尼的血药浓度-时间曲线(area under the curve,AUC)及药代参数,并采用液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱(LC-Q-TOF-MS)分析代谢物变化;进一步采用体外细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)孵育、蛋白印迹及分子对接方法探究机制。结果联合给药后埃克替尼的AUC增加,清除率(clearance,CL)下降,代谢产物的水平下降。联合用药抑制CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6、CYP2C9活性,而多数代谢酶的蛋白表达无明显变化,分子对接结果进一步提示阿帕替尼可与CYP3A4结合并干扰其代谢。结论阿帕替尼通过抑制CYP3A4等多种代谢酶的活性,降低埃克替尼的清除,提高其血浆暴露并减少代谢物生成,临床联合用药时需警惕。
朱华珍;李艳杰;兰越洋;韩静;宁淑可;尹可欣;董世奇;樊慧蓉
中国医学科学院放射医学研究所,中国医学科学院创新药物放射药代动力学重点实验室,天津300192中国医学科学院放射医学研究所,中国医学科学院创新药物放射药代动力学重点实验室,天津300192天津中医药大学医学技术学院,天津301617中国医学科学院放射医学研究所,中国医学科学院创新药物放射药代动力学重点实验室,天津300192 天津中医药大学研究生院,天津301617中国医学科学院放射医学研究所,中国医学科学院创新药物放射药代动力学重点实验室,天津300192 天津中医药大学研究生院,天津301617中国医学科学院放射医学研究所,中国医学科学院创新药物放射药代动力学重点实验室,天津300192 天津中医药大学研究生院,天津301617中国医学科学院放射医学研究所,中国医学科学院创新药物放射药代动力学重点实验室,天津300192中国医学科学院放射医学研究所,中国医学科学院创新药物放射药代动力学重点实验室,天津300192
医药卫生
埃克替尼阿帕替尼药物-药物相互作用药代动力学细胞色素P450酶CYP3A4
《中国药理学通报》 2026 (7)
P.1279-1287,9
国家自然科学基金资助项目(No 82204509)。
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