固肺消积饮调控LPCAT3/ALOX15轴促进Lewis细胞铁死亡进而抑制小鼠肺癌进展OA

目的:探讨固肺消积饮(Gufeixiaoji Yin/decoction,GFXJY)对高脂饮食诱导的脂质代谢紊乱Lewis肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长的影响及机制。方法:30只C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组、低剂量GFXJY组、高剂量GFXJY组及顺铂组,每组6只。高脂饮食联合Lewis细胞皮下接种建立模型,连续干预14 d后检测小鼠肿瘤生长、病理改变及血脂水平;采用相应试剂盒测定Fe²⁺、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、脂质过氧化物(lipid peroxide,LPO)等铁死亡相关指标;采用免疫组化/荧光检测Ki-67、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)、溶血卵磷脂酰基转移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)、花生四烯酸15-脂加氧酶(arachidonate 15-lipoxygenase,ALOX15)及线粒体外膜易位酶20(translocase of outer mitochondrial membrane 20,TOMM20)的表达;Western blot检测酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)、ALOX15、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)及溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)蛋白的表达;结合透射电镜及非靶向代谢组学分析相关机制。结果:GFXJY显著抑制肿瘤生长(P<0.01),改善组织病理,降低Ki-67和PCNA表达(P<0.05)。GFXJY促进ROS和Fe²⁺积累及4-HNE、ALOX15和LPCAT3的表达(P<0.01),降低GSH(P<0.05),升高MDA和LPO(P<0.01)。Western blot显示,GFXJY上调ACSL4和ALOX15,下调GPX4和SLC7A11,且高剂量组作用更显著(P<0.01)。同时,GFXJY改善血脂异常(P<0.05)。代谢组学表明差异代谢物主要富集于脂质代谢及铁死亡通路。结论:GFXJY可通过调控LPCAT3/ALOX15轴重编程脂质代谢,诱导高脂饮食背景下Lewis肺癌荷瘤小鼠发生铁死亡,进而发挥抗肺癌作用。