基于网络药理学-分子对接-分子动力学模拟探索赤芍治疗脓毒症相关性脑病的多靶点机制OA

目的:通过网络药理学、分子对接和分子动力学模拟,探究赤芍(paeoniae radix rubra,PRR)治疗脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)的潜在作用机制。方法:使用TCMSP数据库和HERB数据库收集PRR活性成分,并利用PubChem和Swiss Target Prediction获取成分对应的靶点。使用OMIM、TTD、GeneCards和DrugBank数据库获取SAE相关靶点,通过交集运算,得到PRR成分和SAE共有的靶点。使用STRING数据库构建蛋白质相互作用网络,利用Cytoscape软件结合MCC、Degree、MNC、EPC四种算法识别核心靶点。以交集靶点为研究对象,利用DAVID在线数据库进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析。选取Degree值排名前10位活性成分与筛选得到的核心靶点进行分子对接验证,并进一步纳入代表性单萜苷类成分芍药苷进行补充验证。进一步利用GROMACS v2020.6对结合能最低的复合物进行100 ns的分子动力学(molecular dynamics,MD)模拟,评估结合稳定性。结果:共筛选出PRR活性成分76个,对应靶点650个,SAE相关靶点752个,PRR-SAE共同靶点80个。网络拓扑分析提示Baicalein、Kaempferol、Tryptanthrin、n-(4-Chlorobenzoyl)-melatonin、Albiflorin等可能为PRR干预SAE的重要活性成分。核心靶点涉及ALB、TNF、STAT3、HIF1A、MMP9等。GO富集分析获得542个条目,KEGG分析显示110条信号通路显著富集。Degree值前6位活性成分与核心靶点的分子对接结合能均小于-5.0 kcal·mol^(-1),表明具有良好的结合亲和力。此外,代表性单萜苷类成分芍药苷虽未进入Degree值前10,但仍被纳入分子对接验证,并与多个核心靶点表现出良好结合活性。分子动力学模拟进一步证实复合物结构稳定,结合亲和力强。结论:该研究初步揭示PRR“多成分-多靶点-多通路”干预SAE的潜在分子机制,为其药理作用的深入研究提供理论支撑。