抑制内侧眶额叶皮层Drd2阳性神经元活性对偏头痛模型小鼠痛觉过敏及焦虑样行为的改善作用OA

背景偏头痛是一种发病率极高的神经血管性疾病。既往研究表明,偏头痛患者内侧眶额叶皮层(medial orbitofrontal cortex,MO)及多巴胺2型受体(dopamine D2 receptor,Drd2)在疼痛感知与情绪调节中发挥重要作用,但MO脑区的Drd2阳性神经元在偏头痛发生发展中的具体作用及调控机制仍有待明确。目的探讨MO脑区Drd2阳性神经元在偏头痛相关痛觉过敏及焦虑样行为中的调控作用,并初步探索其内在机制。方法腹腔注射硝酸甘油(nitroglycerin,NTG,10 mg/kg)或0.9%氯化钠水溶液构建小鼠急性偏头痛模型和对照组模型;利用Von Frey纤维丝测定小鼠足底及眶周的机械痛阈,借助旷场实验评估两组小鼠的焦虑样行为;通过在体光纤钙成像技术实时记录注射NTG前后MO脑区Drd2阳性神经元的钙活性动态变化;运用化学遗传学手段调控模型组小鼠的神经元活性,分为激活组、抑制组和空白对照组,检测3组小鼠的足底和眶周机械痛阈和焦虑样行为。结果腹腔注射NTG后2 h,小鼠足底(P<0.05)及眶周(P<0.01)机械痛阈降低,同时旷场中心区域停留时间减少(P<0.05)。光纤钙成像结果显示,注射NTG后MO脑区Drd2阳性神经元钙活性呈持续下降趋势:钙信号在注射后30~40 min较基线水平降低(P<0.01),至90~100 min时降至最低值(P<0.001)。化学遗传学手段抑制MO脑区Drd2阳性神经元活性后,小鼠的足底(P<0.01)及眶周机械痛阈(P<0.001)升高,且其在旷场中心区域的停留时间延长(P<0.05);而特异性激活该类神经元则未对上述两种病理表型产生影响(P>0.05)。结论MO脑区Drd2阳性神经元活性的降低参与介导了偏头痛相关的痛觉过敏及焦虑样行为的发生发展;特异性抑制该类神经元的活性可有效缓解上述病理表型。这提示MO脑区Drd2阳性神经元或可成为偏头痛治疗的潜在干预靶点。