Tet(X)家族介导的四环素耐药性及其抑制剂的研究进展OA

四环素类抗生素是临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的核心药物之一。替加环素作为第三代四环素类药物,是临床应对耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(CRE)、多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-Ab)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等多重耐药菌感染的“最后一道防线”。既往研究普遍认为,Tet(X)家族黄素依赖型单加氧酶仅存在于环境微生物中,且仅介导细菌对四环素类抗生素产生低水平耐药。然而2019年,我国科研团队首次发现了由质粒介导的四环素降解酶Tet(X3)和Tet(X4),二者可使革兰氏阴性菌对包括替加环素在内的所有四环素类抗生素产生高水平耐药。目前,Tet(X3)、Tet(X4)及其突变体已在全球快速扩散,临床菌株检出率逐年升高,极大削弱了四环素类药物的临床治疗效果,给临床抗感染诊疗及全球公共卫生安全带来严峻挑战。论文全面归纳总结了各类Tet(X)耐药酶的分子结构特征、催化机制、传播流行规律及其抑制剂的研究进展。同时剖析当前抑制剂研发面临的核心瓶颈,包括成药性差、靶点选择性低、体内药效不明确、临床转化进程滞后等问题,并从优化抑制剂分子结构优化、新型筛选技术开发等角度,系统展望该领域后续研究方向与耐药防控策略,以期为临床防控Tet(X)介导的四环素类耐药菌感染提供文献依据与研究思路。