基于孟德尔随机化的女性不孕症可成药基因筛选及多维机制验证OA

目的基于孟德尔随机化(MR)分析,筛选与女性不孕症存在潜在因果关联的可成药基因,探讨其可能机制及成药价值。方法基于整合药物-基因相互作用数据库和可成药基因组数据集,获取可成药基因的顺式表达数量性状位点为暴露数据;基于FEMINA联盟女性不孕症全基因组关联研究汇总数据,以女性不孕症为结局数据。采用逆方差加权法进行两样本MR分析,使用MREgger回归、Cochran Q检验、MR多效性残差和离群值检验评估水平多效性、异质性及异常工具变量影响。对MR分析获取的显著基因进行基因本体论(GO)功能富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析、蛋白质相互作用(PPI)网络分析、药物特征数据库药物富集分析及分子对接验证。结果MR分析共筛选出22个与女性不孕症相关的可成药候选基因,其中微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶4、突触蛋白2、非典型趋化因子受体3、杀伤细胞凝集素样受体B1、干扰素诱导蛋白2等与女性不孕症风险呈正向关联,磷酸二酯酶4A、芳基硫酸酯酶B、溶质载体家族22成员3、CD9、谷胱甘肽S-转移酶M4等呈负向关联。GO富集结果主要涉及蛋白质磷酸化、信号转导调控和胺类代谢等过程;KEGG通路主要富集于药物代谢、糖鞘脂生物合成、糖胺聚糖降解及核苷酸糖生物合成等。PPI网络提示CD9、葡糖胺(UDP-N-乙酰)-2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶、丙氨酰-tRNA合成酶1、磷脂酰肌醇-4-磷酸3-激酶催化亚基2α等具有较高通路连接度。药物富集分析显示丝裂霉素C、α-N-乙酰半乳糖胺、头孢克洛、皮质酮等与候选基因存在显著富集关系。分子对接结果显示,丝裂霉素C与谷胱甘肽S-转移酶M4、溶质载体家族22成员3的结合能分别为-7.900、-7.800 kcal/mol,提示存在较好的结构结合潜力。结论本研究基于MR分析筛选出一批与女性不孕症存在潜在因果关联的可成药基因,并通过功能富集、药物预测和分子对接分析初步提示其可能参与女性不孕症相关分子机制。研究结果可为女性不孕症潜在干预靶点和候选药物筛选提供参考,但仍需进一步实验和临床研究验证。