免疫细胞表型、血浆代谢物表型与骨质疏松症的因果关联及中介效应:一项基于GWAS数据的孟德尔随机化研究OA

目的探讨免疫细胞表型、血浆代谢物表型与骨质疏松症之间的因果关联及中介效应。方法采用两样本孟德尔随机化(MR)研究设计,基于全基因组关联研究(GWAS)汇总数据,纳入731种免疫细胞表型、1400种血浆代谢物表型及FinnGen R12数据库的骨质疏松症数据;筛选符合条件的独立单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,以逆方差加权(IVW)法为主要分析方法并辅以MR-Egger回归法、加权中位数估计法、加权模式法和简单模式法估计因果效应,联合异质性检验、水平多效性检验、留一法敏感性分析及反向MR验证结果稳健性;采用乘积系数法结合Delta法进行中介效应分析。结果(1)正向MR分析:IVW法结果显示,4种免疫细胞表型[CD28^(-)CD25^(++)CD8br%CD8br、T细胞SSC-A、浆细胞样树突状细胞CD80、CD28-DN(CD4^(-)CD8^(-))AC]及8种血浆代谢物表型[7-甲基黄嘌呤水平、鞘磷脂水平、N-乙酰葡萄糖胺/N-乙酰半乳糖胺水平、二十三酰基鞘磷脂水平、乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷水平、12,13-二羟基十八碳-9-烯酸(12,13-diHOME)水平、X-23739水平及磷酸与苏氨酸比值]均与骨质疏松症存在统计学意义上的因果关联(均P<0.01),且不存在统计学意义上的水平多效性(MR-Egger回归的截距项检验均P>0.05)及异质性(Cochran Q检验均P>0.05);留一法敏感性分析显示,剔除任一SNP后总效应估计值无明显波动。(2)反向MR分析:未发现骨质疏松症对免疫细胞表型的反向因果作用(5种MR分析方法均P>0.05)。(3)中介效应分析结果显示,12,13-diHOME水平在CD28^(-)CD25^(++)CD8br%CD8br与骨质疏松症的因果路径中发挥部分中介作用(三者均呈正向关联),中介效应值为0.015(P=0.012),占总效应的12.88%。结论多种免疫细胞表型及血浆代谢物表型与骨质疏松症存在因果关联;其中,CD28-CD25++CD8br%CD8br可通过上调血浆12,13-diHOME水平部分介导骨质疏松症风险的增加。