溶瘤新城疫病毒静脉给药的生物分布及安全性评价OACHSSCD

目的评估溶瘤病毒静脉给药的安全性与体内分布。方法以新城疫病毒(NDV)Italien速发型毒株为对象,在免疫健全BALB/c小鼠中系统评价其经静脉注射后的安全性及生物分布。将小鼠随机分为4组:对照组(PBS)、低剂量组(5×10^(8) PFU)、中剂量组(1×10^(9) PFU)和高剂量组(5×10^(9) PFU),每组单次尾静脉注射给药。通过观察一般状况、体质量变化、死亡率及组织病理学(HE染色)评估急性毒性。采用qRT-PCR检测单次注射(5×10^(8) PFU)后不同时间点(1 h、6 h、1 d、3 d、7 d)及多次注射(5×10^(7) PFU/次,每3 d一次,共3次)后心、肝、脾、肺、肾及血浆中的病毒基因组拷贝数,并计算药代动力学参数。另设rNDV-Luci(表达荧光素酶的重组病毒)组,通过小动物活体成像观察病毒在体内(24、72 h)的复制动态。结果单次静脉注射NDV Italien后,未观察到不良效应的最高剂量为1×10^(9) PFU,为有效治疗剂量的100倍。低剂量组(5×10^(8) PFU)和中剂量组(1×10^(9) PFU)小鼠全部存活,仅表现为短暂体质量下降和轻微组织病理改变;高剂量组(5×10^(9) PFU)小鼠在48 h内全部死亡,并出现弥漫性肺出血和局灶性肝坏死等严重损伤。病毒基因组定量分析表明,肺是病毒分布的首选靶器官,注射后6 h达到峰值,随后迅速清除;肝脏、脾脏等器官病毒载量较低,呈单相清除特征。活体成像进一步证实病毒主要在肺部呈现一过性复制,72 h内基本清除。多次给药未导致病毒在血浆或组织中蓄积,脾脏表现出最显著的清除能力。结论NDV Italien株在免疫健全小鼠中经静脉注射给药在治疗剂量范围内具有良好安全性,但5×10^(9) PFU剂量可引起肺和肝脏损伤。肺作为主要靶器官,提示其对肺部肿瘤具有潜在治疗优势,为重组速发型NDV的临床转化提供了重要的安全性依据。