厚朴酚酯衍生物对顺铂诱导的急性肾损伤的作用及其初步机制研究OA

目的探究厚朴酚酯衍生物YW对顺铂(Cis)诱导的急性肾损伤(AKI)的保护作用,并探讨其对Cis诱导AKI的作用及初步机制。方法课题组以厚朴酚为母核设计合成了厚朴酚酯衍生物YW,采用分子对接技术预测YW与组蛋白乙酰转移酶7(KAT7)之间的结合作用。建立Cis诱导的C57BL/6J小鼠AKI模型,设置正常组、模型组、YW低中高剂量组(17.5、35、70 mg/kg)及阳性药氨磷汀组;检测各组小鼠血清肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平以评估肾功能;通过肾组织HE染色进行病理学评分;采用蛋白质印迹法(WB)检测肾组织中肾损伤分子1(KIM-1)、KAT7及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(p21)的蛋白表达。使用不同浓度YW处理HK-2细胞,CCK-8法检测细胞活力;WB检测肾损伤标志物KIM-1、KAT7及其下游蛋白p21的表达水平;衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色评估细胞衰老情况。结果YW可以与KAT7稳定结合。动物实验表明,与模型组相比,YW各剂量组,尤其是中、高剂量组,能明显降低AKI小鼠血清中升高的Scr和BUN水平(P<0.001),有效改善肾组织病理损伤;YW能显著下调肾组织内KIM-1、KAT7及p21的蛋白表达水平(P<0.05);YW≤10μmol/L浓度对HK-2细胞活力无显著影响,YW抑制Cis诱导的HK-2细胞活力下降(P<0.05),并抑制Cis诱导的KIM-1、KAT7和p21蛋白的上调(P<0.05),显著降低SA-β-Gal阳性细胞百分比(P<0.01)。结论YW抑制Cis诱导AKI中的KAT7、p21蛋白表达及HK-2细胞活力下降,显著减轻HK-2细胞衰老,改善肾功能,为开发基于天然产物结构优化的AKI治疗策略提供了初步的实验依据。