基于图神经网络与计算生物物理的肌萎缩侧索硬化症药物发现OA

目的构建融合异质生物分子互作网络与图神经网络的计算框架,系统筛选针对肌萎缩侧索硬化(ALS)多致病节点的候选小分子化合物。方法整合STRING数据库蛋白-蛋白互作数据(236001对,置信度≥0.7)、DrugBank与BindingDB药物-靶点互作数据(共294719对)及DrugComb药物-药物互作数据(64180对),构建包含510973条边的异质互作网络;设计搭载多关系消息传递机制与正交子空间分解的图神经网络模型,以DisGeNET数据库中筛选的114个ALS核心致病基因为种子节点,计算全网络小分子与疾病基因模块的平均关联得分(筛选阈值≥0.5);采用AutoDock Vina对高排位化合物与超氧化物歧化酶1(SOD1)蛋白(AlphaFold结构AF-P00441-F1-v6)进行分子对接,并利用GROMACS进行100 ns分子动力学模拟,结合分子力学泊松-波尔兹曼表面面积(MM-PBSA)方法计算结合自由能,综合评估复合物构象稳定性与结合模式。结果图神经网络模型共筛选获得378个高优先级候选化合物。分子对接显示,尼罗替尼、伊立替康和洛那法尼与SOD1的结合自由能分别为-8.6、-8.4和-8.3 kcal·mol^(-1),三者均结合于活性位点周边柔性区域,通过氢键网络(如与精氨酸-144、组氨酸-64等关键残基)发挥变构稳定作用。100 ns分子动力学模拟表明,尼罗替尼-SOD1复合物的均方根偏差(RMSD)全程稳定于0.1~0.3 nm,洛那法尼复合物与伊立替康复合物在约40 ns后完成构象重排并进入新稳态;三者回转半径均维持约1.45 nm,溶剂可及表面积稳定于约81~84 nm^(2)。MM-PBSA计算显示,尼罗替尼、伊立替康和洛那法尼与SOD1的总结合自由能分别为-210.717、-140.039和-155.303 kJ·mol^(-1),范德华作用为主要驱动力。进一步对接验证表明,上述3种化合物对反式激活反应区DNA结合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)、9号染色体开放阅读框72(C9orf72)等15个ALS核心致病蛋白均呈现良好结合潜力(结合能≤-7.4 kcal·mol^(-1)),确证其多靶点调控特性。结论本研究建立了基于异质网络分析与图神经网络建模的ALS药物重定位计算体系,通过多层次计算模拟验证,明确尼罗替尼、伊立替康和洛那法尼为兼具SOD1变构稳定作用与多靶点调控潜力的先导化合物,为ALS治疗策略开发提供了可靠的计算依据与候选分子。