基于氧化磷酸化相关基因的三阴性乳腺癌预后模型构建与验证OA

背景与目的:三阴性乳腺癌(TNBC)具有高度侵袭性和较差预后,代谢重编程尤其是氧化磷酸化异常在其进展中发挥重要作用。本研究基于多组学数据,筛选TNBC氧化磷酸化相关风险基因,并构建预后预测模型。方法:基于Human Protein Atlas(HPA)数据库筛选与乳腺癌不良预后相关的基因,结合GSE176078单细胞测序数据及COSMIC细胞系数据,筛选TNBC代谢相关的核心基因。采用TCGA-BRCA Basal-like队列构建预后模型,通过单因素Cox、LASSO及多因素Cox回归筛选独立预后因子,并建立风险评分模型及列线图模型。利用ICGC-BRCA-US队列进行外部验证。进一步采用ESTIMATE及CIBERSORT算法分析风险评分与肿瘤免疫微环境的相关性。结果:共筛选获得63个与乳腺癌不良预后相关的代谢基因,其功能主要富集于氧化磷酸化及ATP能量代谢通路。其中16个基因在TNBC肿瘤细胞中明显高表达,并主要参与电子呼吸传递链过程。最终筛选获得脱氧胞苷三磷酸焦磷酸酶1(dCTP pyrophosphatase 1,DCTPP1)、细胞色素C1(cytochrome C1,CYC1)两个独立预后风险基因,并构建风险评分模型:高风险组患者总体生存期明显低于低风险组(P=0.006)。训练队列中,模型预测1、3、5、10年总生存期的AUC分别为0.664、0.655、0.662和0.775,一致性指数为0.634。联合年龄及M分期建立的列线图模型一致性指数提高至0.726。ICGC队列验证结果显示模型仍具有较稳定的预测能力。免疫浸润分析显示,风险评分与Immune score、Stromal score及ESTIMATE score均呈负相关,而与肿瘤纯度呈正相关;高风险组CD8+T细胞浸润显著降低。结论:本研究基于多组学数据成功构建并验证了TNBC氧化磷酸化相关预后模型。DCTPP1和CYC1可能是影响TNBC不良预后的关键代谢基因,并有望成为治疗靶点。该模型可为TNBC风险分层及个体化治疗提供参考依据。