复发性流产患者流产组织染色体异常特征因病因分型而异:母体/夫妇因素未解释型以非整倍体升高为主要特征OA

目的复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)病因复杂,胚胎染色体异常是重要因素。为明确RSA患者胚胎染色体异常特征、比较不同病因分型间的异常构成差异,并分析母体临床因素与不同染色体异常类型的关系,采用流产组织(products of conception,POC)拷贝数变异测序(copy number variation sequencing,CNV-seq)进行检测。方法采用回顾性队列研究,通过预设纳入与排除标准、统一病因学评估流程、统一CNV-seq检测及异常判读标准、规范临床变量提取与统计分析控制研究质量。纳入2021年1月至2024年12月在陆军军医大学第一附属医院妇产科就诊并完成POC CNV-seq的RSA患者534例,共629次妊娠事件。依据系统病因学评估结果分为母体/夫妇因素可解释复发性流产(maternal/parental factor-explained recurrent spontaneous abortion,MPF-eRSA)组和母体/夫妇因素未解释复发性流产(maternal/parental factor-unexplained recurrent spontaneous abortion,MPF-uRSA)组。比较2组胚胎染色体异常构成差异,并采用混合效应Logistic回归模型分析母体年龄、孕周、流产次数、受孕方式及母体风险因素与不同染色体异常类型之间的关联。进一步对RSA相关致病性CNV覆盖基因进行GO/KEGG功能富集分析,并筛选部分候选基因进行qRT-PCR初步验证。结果629份POC标本共检出染色体异常321例,检出率为51.0%,其中以染色体数目异常为主,占异常样本的75.1%。单因素分析显示,MPF-uRSA组非整倍体及单一三体比例高于MPF-eRSA组(P<0.001),而嵌合体在MPF-eRSA组中比例较高(P=0.015)。混合效应Logistic回归分析显示,MPF-eRSA组总体染色体异常发生风险低于MPF-uRSA组(OR=0.41,95%CI:0.21~0.82,P=0.011);母体年龄与总体染色体异常(OR=1.48,95%CI:1.22~1.80,P<0.001)、非整倍体(OR=1.44,95%CI:1.17~1.77,P<0.001)及单一三体(OR=1.55,95%CI:1.20~2.00,P<0.001)发生风险呈正相关。MPF-eRSA组非整倍体(OR=0.24,95%CI:0.11~0.51,P<0.001)及单一三体(OR=0.14,95%CI:0.05~0.36,P<0.001)发生风险均低于MPF-uRSA组。母体内分泌因素与单一三体发生风险升高相关(OR=2.87,95%CI:1.19~6.90,P=0.018),母体遗传因素与单一三体(OR=3.75,95%CI:1.20~11.69,P=0.023)及pCNV(OR=9.91,95%CI:2.87~34.21,P<0.001)发生风险升高相关。GO/KEGG功能富集分析显示,RSA相关致病性CNV覆盖基因主要涉及DNA损伤修复、细胞外基质稳态及炎症相关过程。qRT-PCR结果显示,与对照组相比,RSA组RAD21、LIG4及COL4A1表达水平降低,而CTSB及GSDMD表达水平升高(P<0.05)。结论RSA患者POC染色体异常以数目异常为主,不同病因分型的异常构成存在差异,其中MPF-uRSA以非整倍体升高为主要特征。母体年龄是胚胎染色体异常的重要影响因素,主要与非整倍体发生风险相关。POC遗传学检测结合病因分型有助于完善RSA病因评估、风险分层及临床管理。