3-HK介导双酚F致小鼠抑郁的机制及亮氨酸的干预作用OA

目的:探究犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)代谢通路中的关键神经毒性代谢物3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine,3-HK)在双酚F(bisphenol F,BPF)暴露引起小鼠抑郁样行为中的作用及机制,并评估亮氨酸干预该通路所产生的神经保护效应,从而为寻找潜在干预靶点提供实验依据。方法:构建BPF暴露小鼠模型,通过悬尾实验、强迫游泳、旷场实验等行为学实验观察小鼠抑郁样行为改变,检测小鼠海马体和前额皮层中3-HK、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、Kyn等抑郁相关神经递质水平的改变以及干扰素-γ(interferon gamma,IFN-γ)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等促炎因子和犬尿氨酸单加氧酶(kynurenine-3-monooxygenase,KMO)表达水平的改变;设置亮氨酸联合干预组,观察BPF诱导的小鼠抑郁样行为是否改善,并检测神经递质水平、促炎因子和KMO表达水平的变化;采用荧光探针法观察3-HK在BPF引起原代神经元活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成中的作用。结果:BPF暴露引起小鼠明显的抑郁样行为,小鼠海马和皮层中5-HT含量无明显变化,而Kyn含量显著减少;BPF显著上调海马和皮层中KMO表达水平,促进3-HK的累积同时引发IFN-γ、IL-1β等促炎因子增加,加剧神经损伤;亮氨酸干预后BPF诱导的小鼠抑郁样行为得到改善,显著逆转了BPF诱导的KMO及促炎因子的异常表达,3-HK水平显著降低,其余神经递质水平变化不明显;同时,竞争性抑制3-HK转运或抑制KMO明显逆转BPF引起的ROS。结论:BPF暴露可上调海马和皮层KMO表达,引起3-HK异常蓄积,继而触发ROS过度生成和神经炎症,这些病理变化可能协同参与神经损伤和抑郁样行为。亮氨酸则能抑制该代谢偏移,减轻氧化应激与炎症,从而缓解抑郁样行为。