NR5A1基因变异相关性发育异常27例病例系列报告OA

背景NR5A1是调控性腺分化与类固醇合成的关键转录因子,其致病变异可导致性发育异常(disorders of sex development,DSD)并呈现显著表型异质性。目的总结NR5A1基因变异相关DSD患儿的临床表型谱、内分泌激素与病理学特征,并探索基因型⁃表型的相关性。设计病例系列报告。方法纳入2021年1月至2025年12月在上海市儿童医院依据临床表现、实验室检查及基因变异分析确诊的由NR5A1基因变异导致的DSD患儿。回顾性分析其一般临床资料、临床表型、内分泌性激素水平、性腺活检病理结果、基因检测结果、心理性别评估与社会性别分配信息,并按NR5A1基因变异的功能性质(错义变异vs.功能缺失变异)、结构域[DNA结合区(DNA⁃binding domain,DBD)vs.非DBD]、美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)分级[致病(pathogenic,P)/疑似致病(likely pathogenic,LP)vs.临床意义未明的变异(variant of uncertain significance,VUS)]及遗传来源(新发vs.遗传)进行分层比较。主要结局指标外生殖器男性化评分(the external masculinization score,EMS)及其分层(EMS≤3、EMS≥9),并以高促性腺激素性腺功能减退表型[卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)>黄体生成素(luteinizing hormone,LH)且FSH>15 IU·L^(-1)]、Δ睾酮(testosterone,T)[人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)激发试验后T−基础T]、抑制素B(inhibin B,INHB)以及性别分配调整作为重要功能结局指标。结果共纳入NR5A1基因变异的DSD患儿27例,包括染色体为46,XY核型26例(96.3%)和46,XX核型1例(3.7%)。患儿初诊年龄0~14岁,中位数为6(1,11)岁。就诊原因以尿道下裂(63.0%)、小阴茎(37.0%)及隐睾/腹股沟肿块(22.2%)为主。EMS范围0~12分,中位数5(2,8.5)分,EMS≤3分12例(44.4%),EMS≥9分6例(22.2%),提示外生殖器表型异质性明显。青春期后组基础LH、FSH高于青春期前组[15.82(10.55,31.25)IU·L^(-1)vs.0.98(0.30,2.54)IU·L^(-1),P=0.015;41.77(25.46,73.98)IU·L^(-1)vs.6.49(2.98,8.31)IU·L^(-1),P=0.023],而抗苗勒氏管激素(anti⁃Müllerian hormone,AMH)低于青春期前组[2.86(1.43,3.54)ng·mL^(-1)vs.15.30(3.70,57.22)ng·mL^(-1),P=0.049],提示青春期后可能存在促性腺激素升高并伴Sertoli细胞功能下降的倾向。基因型⁃表型关联分析中,按功能性质、结构域、ACMG分级及遗传来源分层比较各项指标差异均未达统计学意义(均P>0.05),仅见新发组EMS有低于遗传组的趋势(P=0.065)以及功能缺失组子宫/苗勒管残留比例有偏高的趋势(P=0.164)。结论NR5A1基因变异相关DSD患儿临床与内分泌表型谱广泛,外生殖器男性化程度差异显著,且性腺功能受损可能在青春期阶段更易显性化。基因型⁃表型关联在本队列中无显著差异,提示表型受多因素共同影响。