结合网络药理学、毒理学、分子对接和动力学模拟解析雷公藤干预骨质疏松症机制及潜在肝毒性OA

目的整合网络药理学、网络毒理学、分子对接、分子动力学模拟,探究雷公藤抗骨质疏松症的治疗机制,和导致人体肝毒性的致毒机制。方法基于TCMSP数据库收集雷公藤活性成分,并在PharmMapper、SwissTargetPrediction数据库获取成分对应靶点;在GeneCards数据库中检索得到骨质疏松症和人体肝毒性相关靶点,分别与药物靶点取交集得到药效和毒性共有靶点;将共有靶点导入STRING数据库进行蛋白互作分析,在Cytoscape软件进行可视化分析;采用MetaScape数据库进行GO生物分析和KEGG通路富集分析。结果筛选得到雷公藤活性成分51个,对应靶点872个,其与骨质疏松症和人体肝毒性交集靶点分别为256、151个。PPI网络分析显示核心治疗靶点为SRC、TP53、STAT3、PIK3CA、PIK3R1,TP53、IL6、EGFR、TNF、STAT3为毒性相关靶点。GO/KEGG富集分析显示雷公藤在治疗骨质疏松症中可能通过调控cAMP通路,主要干扰癌症通路导致肝毒性。“药物-活性成分-靶点-通路-疾病”网络显示5 alpha-Benzoyl-4 alpha-hydroxy-1 beta,8 alpha-dinicotinoyl-dihydro-agarofuran、Triptofordin D2、Celapanine、kaempferol、Triptonide为主要治疗活性成分,Triptonide、Wilformine、Tripchlorolide、Tripdiotolnide、WILFORLIDE A为主要毒性成分。分子对接和分子动力学模拟的结果也表明核心活性成分和靶点之间具有良好的结合亲和力。结论本研究初步阐明了雷公藤治疗骨质疏松症及其致肝毒性的潜在机制,对雷公藤增效减毒方向进行了初步研究,但为了在临床实践中更安全地运用雷公藤,还需要进一步的基础实验验证。