基于靶点结构和分子片段的药物分子设计神经网络模型OA

针对蛋白质靶点设计适配分子是一项具有挑战性的任务。近年,深度生成模型成功应用于新药分子设计。从原子等级构建分子的模型容易生成不符合化学规律的结构;开发容易合成、亲和力高的分子设计模型依然是该领域的重要研究内容。本文开发了一种面向靶点口袋的药物分子设计模型,BFMOL。模型由两个编码器和一个门控自注意力解码器构成;编码器用于提取靶点和配体分子的特征,解码器实现两种特征的关联并解码为分子片段概率,进而生成配体分子。模型通过BRICS方法对分子进行片段化,并在原子、残基和残基间三个层次对靶点口袋进行特征化。结果表明,在Crossdocked数据集上,BFMOL设计的分子,其平均合成可及性得分达到0.769,平均类药性得分达到0.607,高于PMDM模型(0.611和0.594)。在针对激酶类靶点的分子设计中,模型生成的分子具备更多双六元环结构,具有激酶抑制剂的典型特征。在子结构分析中,模型生成的分子具有与真实分子更接近的环结构和键角分布。总之,本文开发了一种更加合理的面向靶点口袋的潜在药物分子设计的神经网络模型。