抗炎抗氧化结肠靶向氧化铈纳米粒水凝胶的药代动力学与药效动力学研究OA

目的探讨负载地塞米松(Dex)的抗炎抗氧化结肠靶向氧化铈纳米粒(CNPs)水凝胶(DS-CNPs@Dex-Gel)的药代动力学与药效动力学。方法通过体内孵化实验考察盲肠细菌对DS-CNPs@Dex-Gel崩解的影响;测定DS-CNPs@Dex-Gel在大鼠消化道[胃、小肠、结肠(含盲肠)]中的药物残余量,评价其结肠靶向性;对比DS-CNPs@Dex-Gel和Dex在大鼠体内的血药浓度,测定达峰时间(t_(max))、峰浓度(C_(max))、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)等药代动力学参数;采用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导法建立溃疡性结肠炎(UC)小鼠模型,将60只雄性KM小鼠随机分为Control组(等体积生理盐水)、TNBS组(等体积生理盐水)、TNBS+Dex组(1.0 mg/kg Dex)、TNBS+CNPs组(1.0 mg/kg CNPs)、TNBS+DS-CNPs@Dex-Gel组(1.0 mg/kg Dex+1.0 mg/kg CNPs),各12只,造模成功12 h后连续灌胃相应药物6 d,每日1次,评价疾病活动指数(DAI)评分、结肠指数、髓过氧化物酶(MPO)活性及脏器(胸腺、脾脏、心脏、肝脏、肺、肾脏)指数,考察DS-CNPs@Dex-Gel对UC的治疗作用。结果体内孵化实验结果显示,DS-CNPs@Dex-Gel在盲肠中可迅速崩解为Dex和CNPs,释放率分别为(79.32±0.05)%和(80.36±0.01)%;经克林霉素抑制后,Dex和CNPs的释放率分别为(4.63±0.02)%和(7.04±0.03)%,崩解几乎停滞。大鼠消化道残余药量测定结果显示,给药1~3 h后,胃、小肠、结肠(含盲肠)中Dex的含量分布相对较少;给药5 h后,结肠(含盲肠)中Dex含量骤增;给药7 h后,结肠(含盲肠)中Dex含量达峰值,且超过胃与小肠中的总药量。药代动力学考察结果显示,DS-CNPs@Dex-Gel给药后,t_(max),C_(max),AUC分别为(2.50±0.19)h、(4.55±0.26)μg/mL、(12.44±0.07)μg·h/mL,较Dex的(1.67±0.32)h、(7.01±0.13)μg/mL、(20.08±0.10)μg·h/mL均有显著差异(P<0.01)。与TNBS组比较,TNBS+Dex组、TNBS+CNPs组小鼠给药5 d后的体质量均升高,TNBS+DS-CNPs@Dex-Gel组小鼠的体质量几乎无变化;TNBS+CNPs组、TNBS+DS-CNPs@Dex-Gel组小鼠的结肠指数均显著降低(P<0.01);TNBS+Dex组、TNBS+CNPs组、TNBS+DS-CNPs@Dex-Gel组小鼠的DAI评分、MPO活性均显著降低(P<0.01)。与TNBS+Dex组比较,TNBS+DS-CNPs@Dex-Gel组小鼠的胸腺指数、脾脏指数均显著升高(P<0.01)。结论DS-CNPs@Dex-Gel具有良好的结肠靶向性、生物可降解性和UC治疗效果,可缓解糖皮质激素药物对胸腺、脾脏的损伤。