靶向MAN1B1促进CD47去糖基化增强膀胱癌的抗肿瘤免疫OA
背景 仅有少数膀胱癌患者能从抗程序性细胞死亡蛋白 1/程序性细胞死亡配体 1 的免疫治疗中获益.分化簇 47(Cluster of differentiation 47,CD47)在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用.CD47 是一种高度糖基化的蛋白,然而,CD47 糖基化的调控机制及其在免疫抑制中的潜在作用尚不清楚.因此,本研究旨在评估CD47 糖基化在膀胱癌中的功能.方法 采用蛋白印迹、免疫组织化学和流式细胞术检测膀胱癌中的蛋白表达、蛋白-蛋白相互作用及巨噬细胞吞噬作用.利用小鼠模型研究甘露糖苷酶 α1B 类成员 1(Mannosidase alpha class1 B member 1,MAN1B1)对 CD47 的修饰以及对于抗吞噬作用的影响.采用离体模型(患者来源的肿瘤样细胞簇)评估靶向 MAN1B1 对吞噬作用的影响.结果 研究发现,异常的糖基化修饰是 CD47 介导免疫抑制的重要 原 因.负责 CD47 糖基化的糖基转移酶 MAN1B1 在膀胱癌中高表达.细胞外信号调节激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)的异常激活通过调节 MAN1B1 与 E3 泛素连接酶 HMG-CoA 还原酶降解蛋白1(E3 ubiquitin ligase HMG-CoA reductase degradation 1,HRD1)之间的相互作用,导致 MAN1B1 的蛋白稳定性增加.机制上,异常激活的 ERK 稳定 MAN1B1,从而促进 CD47 糖基化,通过增强 CD47 与信号调节蛋白 α(Signal regulatory protein alpha,SIRP-α)的相互作用促进肿瘤免疫逃逸.体内外实验均表明,MAN1B1 敲除可减弱 CD47 介导的抗巨噬细胞吞噬作用.MAN1B1 抑制剂的使用可增强巨噬细胞的吞噬作用且不引起贫血,为抗 CD47 治疗提供了一种安全的替代方案.结论 本研究揭示了 ERK 激活通过调控 MAN1B1与 HRD1 的相互作用来稳定 MAN1B1,进而通过调节 CD47 糖基化修饰促进肿瘤免疫逃逸的机制,为癌症免疫治疗提供了不引起贫血的潜在新靶点和策略.
张杰;王旭东;莫斯斯;高鹏;郭文豪;姜欣荣;高逢彬;蒋君明;郑巨燕;陈玉兴;陈艺成;张晨;余燕岚;丁国庆;臧睿宸;陈伟武;郭怡宁;姜豪飞;乐靖;王坤宇;范浩波
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膀胱癌分化簇47甘露糖苷酶α1B类成员1免疫治疗巨噬细胞吞噬作用细胞外信号调节激酶HMG-CoA还原酶降解蛋白1
《癌症》 2026 (1)
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浙江省自然科学基金(项目号LY24H160010,资助人:余燕岚)、国家自然科学基金(项目号32000799,资助人:张杰项目号81972367,资助人:陈艺成)、浙江省重点研发计划(项目号2021C03062,资助人:丁国庆项目号2023C03010,资助人:付宜利)、浙江省自然科学基金(项目号LQ21H160028,资助人:高逢彬项目号LY23H050004,资助人:吴海洋).
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