静息态脑网络功能与结构连接和自身免疫性疾病的因果关联研究OA

背景:近年研究表明静息态脑网络与自身免疫性疾病存在潜在关联性,但其神经调控机制尚未明确。目的:利用双样本双向孟德尔随机化方法,探究静息态脑网络功能连接/结构连接与自身免疫性疾病潜在的因果关联。方法:基于英国生物银行(UK Biobank)数据库(由英国政府、苏格兰政府及维康信托基金联合构建的大型生物医学数据库)的静息态脑网络全基因组关联研究(GWAS)数据,以及IEU Open GWAS数据库[由英国布里斯托大学的MRC综合流行病学单位(IEU)开发的全基因组关联研究数据库]、GWAS Catalog数据库[欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)旗下的基因组范围关联研究数据库]和FinnGen数据库(芬兰发起的大型公私合作项目)的自身免疫性疾病GWAS数据,筛选与暴露因素显著相关的独立遗传变异作为工具变量。对7个静息态脑网络(功能/结构连接)与9种自身免疫性疾病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、1型糖尿病、干燥综合征、重症肌无力、溃疡性结肠炎、炎症性肠病及乳糜泻)进行双向孟德尔随机化分析。采用逆方差加权为主要分析方法评估潜在的双向因果关系,并辅以MR Egger、加权中位数、简单模式和加权模式方法进行补充分析。多重检验经错误发现率校正(q值<0.05)。通过Cochran’s Q检验评估异质性,MR-PRESSO评估水平多效性,留一法检验结果的稳健性,及跨数据库一致性检验验证不同来源自身免疫疾病数据的显著性,以确保研究结果的可靠性。结果与结论:在纳入的9种自身免疫性疾病中,正向孟德尔随机化分析显示:默认网络的功能连接增强与类风湿关节炎发病风险升高呈正相关(OR=1.431,95%CI=1.108-1.850,P=0.006,q=0.048);背侧注意网络的功能降低可能与类风湿关节炎发病风险降低相关(OR=0.797,95%CI=0.677-0.938,P=0.006,q=0.048);视觉网络结构连接降低与炎症性肠病的发病风险降低相关(OR=0.957,95%CI=0.932-0.982,P<0.001,q=0.014)及腹侧注意网络的结构连接减弱同样与炎症性肠病风险降低相关(OR=0.724,95%CI=0.575-0.911,P=0.005,q=0.04)。未发现自身免疫性疾病对静息态脑网络连接强度存在显著反向因果效应(q>0.05)。该研究首次通过孟德尔随机化分析,确立静息态脑网络连接异常与自身免疫性疾病间潜在的双向因果关联,揭示了静息态脑网络异常在自身免疫病理中的中介枢纽作用。这些发现为自身免疫性疾病的神经影像学生物标志物开发及神经免疫靶向治疗策略提供了理论依据。