二甲双胍药物作用靶点基因与慢性肾脏病风险因果关系研究与人群验证OA

目的 基于药物靶点孟德尔随机化的方法,探究二甲双胍药物作用靶点相关基因与慢性肾脏病风险的潜在因果关系,并在糖尿病人群中进行验证。方法 从DrugBank、ChEMBL、GTEx和eQTLGen数据库中获取二甲双胍药物靶点基因相关的遗传变异,基于UK Biobank的糖化血红蛋白数据库,通过共定位分析筛选出8个二甲双胍相关靶点基因,并获取其对应的35个单核苷酸多态性。结局数据来源于CKDGen数据库中关于慢性肾脏病、估计肾小球滤过率和尿白蛋白肌酐比的全基因组关联分析结果。主要采用逆方差加权法进行两样本孟德尔随机化分析,辅以MR-Egger回归法、加权中位数法及多种模式进行敏感性分析。为验证结果的稳健性,进一步采用MAGIC数据库进行共定位验证;并以IEU数据库中二甲双胍治疗数据作为暴露组进行三角验证。此外,采用美国国家健康与营养调查数据库的人群数据进行多因素logistic回归分析,以验证相关关系。结果 遗传模拟的二甲双胍对线粒体复合物Ⅰ基因的抑制效应通过降低糖化血红蛋白水平的途径,与慢性肾脏病发病风险增加(OR=1.70,95%CI:1.26~2.29,P<0.05)和估计肾小球滤过率降低(β=-0.03,95%CI:-0.04~-0.01,P<0.05 )存在正向因果关联;甘油-3-磷酸脱氢酶1基因通过降低糖化血红蛋白水平的途径,与估计肾小球滤过率降低(β=-0.10,95%CI:-0.13~-0.06,P<0.05)和尿白蛋白肌肝比升高(β=0.32,95%CI:0.10~0.53,P<0.05)存在因果关联。结论 二甲双胍的药物作用靶点基因线粒体复合物Ⅰ和甘油-3-磷酸脱氢酶1可能与患者肾功能下降相关,提示临床使用二甲双胍时须关注其核心降糖机制对肾脏的潜在影响,加强肾功能监测和个体化用药指导,以提高治疗安全性。