可成药基因与单细胞分析揭示骨质疏松症的潜在药物治疗靶点OA

背景:遗传因素在骨质疏松症的病理机制中扮演重要角色,孟德尔随机化可利用eQTL推断特定基因与疾病之间的因果关联。目的:基于可成药基因进行孟德尔随机化和共定位分析,利用生物信息学分析骨质疏松症治疗靶点的潜在生物学机制,并通过药物富集分析和分子对接预测药物靶点的结合活性。方法:①数据来源:可成药基因来源于DGIdb数据库(由华盛顿大学医学院构建的公共数据库,被广泛用于药物靶点发现)和文献中提供的信息;可成药基因的相关表达数量性状位点数据来自于eQTLGen(由荷兰格罗宁根大学等多个国际研究机构合作构建的大型血液eQTL数据库);骨质疏松症的全基因组关联研究数据来自于FinnGen R12(由芬兰赫尔辛基大学主导构建的大型基因组数据库),其中骨质疏松症病例10461例,对照473264例;GEO数据库的GSE230665芯片数据集和GSE169396单细胞数据集。②方法:筛选与骨质疏松症密切相关的基因;通过芯片数据评估基因在骨质疏松症中的具体表达;单细胞分析进一步观察基因在细胞通讯中的调节作用;通过富集分析阐释生物学功能,构建蛋白互作网络以分析潜在关联;药物富集和分子对接预测并模拟小分子药物与靶点的结合。结果与结论:该研究识别出了37个与骨质疏松症相关的可成药基因,其中肌钙蛋白C2、CXC趋化因子受体6在骨质疏松症中具有保护作用且与疾病共享因果遗传变异。芯片数据分析表明,CXC趋化因子受体6在骨质疏松症中的表达较正常组显著降低,提示其在骨质疏松症的保护作用减弱。单细胞分析进一步发现CXC趋化因子受体6主要在T细胞上表达,且CXC趋化因子受体6+T细胞展示出更强的细胞通讯能力。药物富集分析发现NSC95397能够靶向结合CXC趋化因子受体6,分子对接显示其与CXC趋化因子受体6结合活性良好。这些发现不仅为骨质疏松症新型药物的研发提供线索,还有利于促进研究成果的转化应用。