扁蓄苷通过调控HIF-1α/SLC7A11/GPX4信号通路介导的铁死亡抑制心肌缺血再灌注损伤OA

探究扁蓄苷(avicularin,AVL)抑制铁死亡缓解心肌缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤的作用及分子机制。首先大鼠分为3组,即假手术(Sham)组、I/R组和AVL组。通过心电监护观察大鼠的心电图;ELISA法检测B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)含量;心脏超声检测左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室短轴缩短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)、左室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV)和左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV);HE法检测心肌组织病理特征;透射电镜观察线粒体超微结构;试剂盒检测组织还原型/氧化型谷胱甘肽(glutathione/glutathione disulfide,GSH/GSSG)比值、丙二醛(malondialdehyde,MDA)和Fe^(2+)含量;蛋白免疫印迹法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)、铁蛋白重链1(ferritin heavy chain 1,FTH1)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)和缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达情况;使用HIF-1α的抑制剂利非西呱验证AVL对HIF-1α/SLC7A11/GPX4信号通路的作用。结果显示,与I/R组比较,AVL显著改善了心肌组织病理改变和线粒体超微结构;降低了BNP、cTnT、LVESV、MDA、Fe^(2+)水平和ACSL4蛋白表达水平(P<0.05或P<0.01);升高了LVEF、LVFS、GSH/GSSG水平和GPX4、SLC7A11、FTH1、HIF-1α蛋白表达水平(P<0.01);LVEDV无明显变化(P>0.05);与AVL组比较,使用利非西呱后升高了Fe^(2+)、MDA、BNP和cTnT水平(P<0.05或P<0.01),降低了HIF-1α、SLC7A11和GPX4的蛋白表达水平(P<0.01)。上述研究结果表明AVL可能通过激活HIF-1α/SLC7A11/GPX4信号通路,抑制铁死亡,从而缓解心肌缺血再灌注损伤。