短效艾塞那肽改善糖尿病认知功能障碍的作用及机制研究OA

目的研究短效艾塞那肽对糖尿病认知功能障碍的改善作用及机制。方法将自发性糖尿病db/db小鼠随机分为模型组(生理盐水)和艾塞那肽组(50μg/kg),另将db/m小鼠作为正常对照组(生理盐水),每组8只。各组小鼠皮下注射相应药液/生理盐水,每天2次,连续8周。每周固定时间称量小鼠体重,并检测其空腹血糖;采用Morris水迷宫实验评估各组小鼠的认知功能;检测小鼠海马组织中氧化应激指标[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)]和环磷酸腺苷(cAMP)、蛋白激酶A(PKA)水平。另将小鼠海马神经元细胞HT22分为对照组(25 mmol/L葡萄糖)、高糖组(125 mmol/L葡萄糖)、高糖+艾塞那肽组(125 mmol/L葡萄糖+20 nmol/L艾塞那肽)、高糖+艾塞那肽+H89(PKA抑制剂)组(125 mmol/L葡萄糖+20 nmol/L艾塞那肽+10μmol/L H89)、高糖+H89组(125 mmol/L葡萄糖+10μmol/L H89),加入相应药液/培养基干预48 h后,检测细胞中氧化应激指标和cAMP、PKA水平,线粒体呼吸酶Ⅱ、Ⅳ活性,以及动力相关蛋白1(Drp1)的磷酸化水平。结果动物实验结果显示,与正常对照组比较,模型组小鼠在实验周期内体重、空腹血糖水平和海马组织中MDA水平均显著升高(P<0.05),逃避潜伏期显著延长(P<0.05),游泳速度、目标象限停留时间、穿越目标平台次数和海马组织中SOD、GSH、cAMP、PKA水平均显著减慢/缩短/减少/降低(P<0.05);与模型组比较,艾塞那肽组小鼠上述指标(游泳速度除外)水平均显著逆转(P<0.05)。细胞实验结果显示,与高糖组比较,高糖+艾塞那肽组细胞中MDA水平显著降低(P<0.05),SOD、GSH、cAMP、PKA水平和线粒体呼吸酶Ⅱ、Ⅳ活性以及Drp1磷酸化水平均显著升高(P<0.05);与高糖+艾塞那肽组比较,高糖+艾塞那肽+H89组细胞中上述指标水平均显著逆转(P<0.05)。结论短效艾塞那肽可通过激活cAMP/PKA通路、促进Drp1磷酸化、升高线粒体呼吸酶活性,维持线粒体稳定,减轻氧化应激损伤,从而发挥改善糖尿病认知功能障碍的作用。