代谢功能障碍相关脂肪性肝病:共性和异质性途径介导的病理机制OA

背景:近些年来,伴随研究体系的不断成熟,代谢功能障碍相关脂肪性肝病在传统非酒精性脂肪性肝病一类中独立出来,其代谢紊乱背景和异质性疾病进展模式更新了学界对该类疾病的研究理解,而关于该类疾病的共性发生机制与个体间病理差异的关联还需通过系统研究进行深入阐释。目的:综述代谢功能障碍相关脂肪性肝病病理机制中普遍存在的共性通路(如胰岛素抵抗、氧化应激),深入探讨其异质性调控网络(如遗传变异、脂肪组织功能障碍),以此剖析两者的交互作用关系。方法:系统检索Web of Science、PubMed、Embase、中国知网、万方和维普等数据库的中英文文献,文献检索时限为各数据库建库至2025年6月发表的相关文献,聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝病的代谢紊乱共性机制、遗传/微环境异质性途径及临床表型分型,梳理领域相关文献并整合研究证据。结果与结论:代谢功能障碍相关脂肪性肝病的病理机制围绕“共通路异质性调控动态相互作用”的核心展开。在常见的途径中,胰岛素抵抗是核心环节,它激活肝脏中新脂肪的产生、抑制脂肪酸氧化,并共同导致肝细胞中异常脂质沉积;激活核因子κB炎症通路加剧肝细胞损伤,上调转化生长因子β通路促进肝纤维化。氧化应激和氧化还原失衡、脂肪酸过度积累的协同作用会损害线粒体功能,增加活性氧的产生,破坏细胞结构,而失衡状态(如β-羟基丁酸酯/乙酰乙酸酯比值异常)会进一步加剧损伤并促进代谢功能障碍相关脂肪性肝病的进展。在异质性调节方面,PNPLA3 I148M抑制甘油三酯水解,TM6SF2 E167K减少极低密度脂蛋白前体分泌,独立驱动代谢功能障碍相关脂肪性肝病、肝纤维化和癌症的风险;脂肪组织功能异常是瘦型代谢功能障碍相关脂肪性肝病的关键,导致异位脂肪沉积和脂联素水平降低;在3种代谢亚型中,A型心血管风险较低,而B/C型肝纤维化进展迅速。因此,遗传、代谢和环境之间的动态相互作用会影响疾病的发展轨迹,基于代谢亚型和遗传代谢风险评分的差异化干预可以为代谢功能障碍相关脂肪性肝病的精确风险分层和个性化治疗提供理论支持。