机器学习赋能PI3Kγ选择性抑制剂设计:整合肿瘤抑制与免疫重塑OA

成都中医药大学陈士林院士/鲁军教授团队及汕头大学王茂林教授团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》发表研究性论文,报道了一系列具有高活性、高选择性及的吲哚-杂化芳环(IHA)类PI3Kγ选择性抑制剂。PI3Kγ通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导的级联信号调控髓源性抑制细胞浸润和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)极化,建立促进肿瘤免疫逃逸的免疫抑制生态。基于此,设计获得高选择性的PI3Kγ抑制剂,有望在避免广谱PI3K抑制带来系统毒性的同时,实现“免疫微环境再编程”的抗肿瘤策略。但PI3K家族ATP口袋高度保守,使得高选择性抑制剂研发长期受限。