确定脊柱骨关节炎潜在药物靶点的孟德尔随机化分析OA

背景:脊柱骨关节炎作为常见的退行性脊柱疾病,严重影响患者的生活质量,但其确切的分子机制尚未明确。目的:通过孟德尔随机化分析方法识别与脊柱骨关节炎有因果关系的血浆蛋白,为该疾病领域寻找新的潜在治疗靶点提供借鉴。方法:蛋白质数据从deCODEGenetics公司的数据库获取(共纳入35559例冰岛个体,检测了4907种血浆蛋白的遗传关联信息,https://www.decode.com/summarydata/),脊柱骨关节炎的数据从骨关节炎遗传学联盟获取(共有826690个样本,可通过https://msk.hugeamp.org/downloads.html免费下载),所有数据均为开源并符合伦理要求。使用Wald比值法或逆方差加权法评估4907个血浆蛋白与脊柱骨关节炎之间的因果关系,对P值进行Bonferroni校正。此外进行Steiger方向性检验排除反向因果、共定位分析排除连锁不平衡、表型扫描排除水平多效性、外部验证排除偶然发现。最终借助在线分析工具Enrichr对靶向因果蛋白的小分子化合物进行筛选,并针对排名最前的化合物实施分子对接,旨在预测它们与蛋白质的结合模式及能量,从而明确最稳定且可能的结合方式。结果与结论:①4907中蛋白中筛选出了1553个蛋白的1878个显著蛋白质数量性状位点,孟德尔随机化分析后有4种蛋白被鉴定出与脊柱骨关节炎存在较强的因果关系,分别为单核CD14、白细胞介素12β亚基(IL12B)、肝细胞生长因子样蛋白(MST1)以及Semaphorin-4A(SEMA4A),其中IL12B与脊柱骨关节炎呈负相关,其余则与脊柱骨关节炎呈正相关;②同时药物预测结果显示,靶向CD14的特斯米利芬、靶向IL12B的孟鲁司特、靶向MST1的萘胺和靶向SEMA4A的水仙碱在分子对接中均表现出良好的结合能力,最低结合能均低于-6.0kJ/mol;③综合分析表明,这4种血浆蛋白质或可作为临床脊柱骨关节炎筛查、预防及干预的潜在生物标志物或药物研发靶点,亦可为国内人群开展相关研究提供理论依据和参考价值。