铜死亡相关基因在强直性脊柱炎发病中的潜在作用:多组学整合孟德尔随机化OA

背景:铜死亡可能参与强直性脊柱炎的发病机制,但目前仍缺乏直接的遗传学证据。目的:基于多组学数据孟德尔随机化分析、异质性检验和共定位方法,探讨铜死亡相关基因与强直性脊柱炎之间的遗传关系。方法:强直性脊柱炎相关的全基因组关联分析数据来自芬兰与赫尔辛基大学联合开发的FinnGen数据库、英国医学研究理事会和英国政府联合建设的UKB数据库以及欧洲分子生物学实验室-欧洲生物信息研究所开发的GWAS Catalog数据库,均为开放数据库,涉及的研究已获得相关机构审查委员会批准;获取与强直性脊柱炎相关的数量性状基因座中的血液甲基化、基因表达蛋白质丰度数据;将FinnGen相关数据作为主要发现集,同时辅助UK Biobank和GWAS Catalog数据集进行验证。使用多组学数据孟德尔随机化方法评估铜死亡相关基因的分子特征与强直性脊柱炎的潜在分子联系。通过共定位分析探索检测到的信号特征是否共享相同的遗传变异。GSE25101数据集来源于美国国家生物信息技术中心的GEO数据库(为开放数据库,涉及的研究已获得相关机构审查委员会批准),纳入16例强直性脊柱炎患者和16例健康人群的基因表达数据进行分析。结果与结论:结果显示,癌胚抗原相关细胞附着分子8(cg09422614)、铁螯合还原酶1(cg09370016)、半乳糖3-O磺基转移酶1(cg04030848)、侧链蛋白5(cg03344820)、亚硫酸氧化酶(cg06495347、cg22580629)、胸苷磷酸化酶(cg11654620、cg16367976)等基因和位点可能与强直性脊柱炎存在遗传因果联系,在血液数量性状基因座和基因表达的多组学数据孟德尔随机化分析中,这些基因和位点均显示出显著的关联性。共定位分析进一步支持了半乳糖-3-O-磺基转移酶1、亚硫酸氧化酶和胸苷磷酸化酶的甲基化位点与强直性脊柱炎风险之间的关联证据(PP.H4>0.5)。甲基化调控机制表明,cg09422614、cg09370016和cg03344820位点的甲基化水平与强直性脊柱炎风险正相关,分别通过抑制癌胚抗原相关细胞附着分子8、铁螯合还原酶1和侧链蛋白5基因的表达水平而增加强直性脊柱炎风险;cg04030848、cg06495347和cg22580629位点的甲基化水平与强直性脊柱炎风险也呈正相关,分别通过正向调控所在基因的表达水平而增加强直性脊柱炎风险。胸苷磷酸化酶基因的表达水平则与强直性脊柱炎风险呈负相关,其位点cg11654620和cg16367976甲基化可以正向调控胸苷磷酸化酶基因的表达水平。GSE25101数据集血液样本检测结果显示,癌胚抗原相关细胞附着分子8、铁螯合还原酶1、侧链蛋白5、亚硫酸氧化酶、胸苷磷酸化酶在强直性脊柱炎发病机制中具有一定的调控作用,可能参与强直性脊柱炎的病理进程。该研究不仅揭示了铜死亡机制在强直性脊柱炎中的潜在致病作用,也为在中国人群中开展强直性脊柱炎多组学功能机制研究及精准诊断与个体化治疗提供了理论依据。