基因组学视角揭示类风湿关节炎的血浆蛋白调控靶点OA

背景:类风湿关节炎是一种复杂的自身免疫性疾病,涉及遗传、环境和免疫的多因素交互作用。传统研究多聚焦于个别蛋白质与类风湿关节炎的关联,但缺乏对大规模血浆蛋白与类风湿关节炎因果关系的系统性评估。孟德尔随机化作为一种创新的因果推断方法,利用遗传变异作为工具变量,避免了传统流行病学研究中混杂因素的干扰,为揭示血浆蛋白与类风湿关节炎的因果关系提供了新途径。目的:研究人体内血浆蛋白与类风湿关节炎之间的潜在关联,探讨血浆蛋白在类风湿关节炎发病过程中可能涉及的生物学途径。方法:收集血浆蛋白(暴露因素)与类风湿关节炎(结局因素)的公共数据,其中4907种血浆蛋白的数据源自2022年发表在《Nature Genetics》杂志上对血浆蛋白的全基因组关联研究,现收录于冰岛deCODE Genetics数据库中,该研究涵盖35559名冰岛人,发现18084个蛋白质数量性状位点;类风湿关节炎的全基因组关联研究数据来自芬兰数据库(R11版本),其中类风湿关节炎患者14818例,对照组为287796例,所有参与者均为欧洲人群。采用两样本双向孟德尔随机化分析评估血浆蛋白与类风湿关节炎之间的潜在因果关系,孟德尔随机化分析包括逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法5种分析方法。异质性检验、基因水平多效性检验及留一法分析用于检验孟德尔随机化分析结果是否可靠。反向孟德尔随机化以正向孟德尔随机化分析中符合筛选条件的血浆蛋白作为结局进行效应分析和敏感性分析。结果与结论:①逆方差加权法结果显示,血浆蛋白CRAT、LYG1与类风湿关节炎呈直接的正向因果关联;血浆蛋白FAM177A1、JPH4、SPAG11B与类风湿关节炎呈直接的负向因果关联;②反向孟德尔随机化结果显示,类风湿关节炎与LYG1呈直接的正向因果关联;③双向敏感性分析均未发现存在异质性或水平多效性;④以血浆蛋白作为暴露,类风湿关节炎作为结局,血浆蛋白CRAT、LYG1与类风湿关节炎呈正相关因果关系,血浆蛋白FAM177A1、JPH4、SPAG11B与类风湿关节炎呈负相关因果关系;以类风湿关节炎作为暴露,血浆蛋白CRAT、LYG1、FAM177A1、JPH4、SPAG11B作为结局,类风湿关节炎与血浆蛋白LYG1有正相关因果关系。上述结果提示5种血浆蛋白与类风湿关节炎可能存在因果关系,助力未来类风湿关节炎潜在治疗与监测靶点的研发。尽管在欧洲数据库中发现的蛋白靶点需在中国人群中验证其普适性,但此类因果关联的初步证据可指导国内研究优先聚焦于相关蛋白通路,加速靶向药物研发,同时应加强本土多中心生物样本库与蛋白质组学-全基因组关联研究整合平台建设,以克服欧洲数据库为中心的局限性,推动基于亚洲人群的精准医学研究。