衰弱与类风湿性关节炎的共病遗传结构:全基因组关联分析OA

背景:衰弱与类风湿性关节炎均为严重影响健康的慢性疾病,随着国内人口老年化的加剧,衰弱和类风湿性关节炎等慢性病的患病率不断攀升。已有研究提示二者存在关联,但其共同的遗传基础尚不明确,因此,需进一步深入探索衰弱与类风湿性关节炎的共病遗传结构,为两种疾病的共病防治研究提供思路。目的:探讨衰弱与类风湿性关节炎之间可能共享的遗传结构及潜在的生物学联系,为共病预防和治疗提供科学依据。方法:采用GWAS Catalog数据库中衰弱的全基因组测序数据和芬兰数据库R11版本类风湿性关节炎的数据,应用连锁不平衡评分回归分析、贝叶斯分析、分层连锁不平衡评分回归分析评估衰弱与类风湿性关节炎的遗传相关性,多性状分析和交叉表型关联分析鉴定共享风险单核苷酸多态性,通过基因和基因集的关联分析工具、分层连锁不平衡评分回归分析方法进行组织特异性富集分析。最后,通过基于广义汇总数据的孟德尔随机化方法进行双样本孟德尔随机化分析,研究衰弱和类风湿性关节炎之间的潜在双向因果关系。结果与结论:①衰弱与类风湿性关节炎存在显著的正遗传相关性(r_(g)=0.28,P=4.54×10^(-35)),尤其在特定的局部基因座区域6p21.32-21.33(chr6:31571218-33236497)中表现突出;②通过整合多种分析方法,成功识别了4个单核苷酸多态性(rs111294540,rs560607175,rs9277362,rs144112342)在衰弱与类风湿性关节炎有共享风险,分别位于HLA-DQA1、HLA-DPA1和TAP2基因;③分区基因分析揭示了112个与衰弱和类风湿性关节炎显著相关的功能元素;④结合基因表达数据,组织特异性富集分析揭示衰弱和类风湿性关节炎共同关联的单核苷酸多态性同时在脾脏中特异性富集;⑤此外,孟德尔随机化验证了衰弱和类风湿性关节炎之间的双向因果关系;⑥此次研究解析了衰弱与类风湿性关节炎的共同遗传基础,发现两种疾病存在显著的遗传相关性和共同的风险基因,并验证了二者的双向因果关系,为未来探索二者共病机制和治疗靶点提供参考;此次研究虽采用欧洲人群数据,但是对国内人口老龄化逐渐加剧社会背景下的慢病防治具有借鉴和参考意义。