金属暴露对神经退行性疾病的影响及其神经毒理学机制OA

背景:研究表明,金属暴露与神经退行性疾病的发生和发展关系密切。目的:系统、全面地阐述金属暴露对神经退行性疾病的影响,总结金属暴露对神经退行性疾病作用的神经毒理学机制。方法:由第一作者应用计算机检索中国知网、Web of Science和Pub Med数据库建库至2025年2月收录的文献,英文检索词为“Metal exposure,Manganese,Iron,Zinc,Copper,Cadmium,Lead,Aluminum,Neurodegenerative diseases,Alzheimer’s disease,Parkinson‘s disease,Multiple sclerosis,Amyotrophic lateral sclerosis,Huntington’s disease”等,中文检索词为“金属暴露,锰,铁,锌,铜,镉,铅,铝,神经退行性疾病,阿尔茨海默病,帕金森病,多发性硬化,肌萎缩侧索硬化,亨廷顿舞蹈病”等。根据入选标准,最终纳入204篇文献进行综述分析。结果与结论:(1)锰暴露通过线粒体氧化应激、神经炎症反应、蛋白质稳态紊乱多机制系统性驱动神经退行性病变过程;(2)铁暴露引起的游离铁异常蓄积可触发线粒体功能障碍、蛋白稳态失衡、神经炎症反应和表观遗传失调,同时神经炎症形成的炎症微环境会加剧游离铁异常蓄积,进而导致神经元凋亡、路易小体沉积、淀粉样病变及血脑屏障破坏等病理过程,推动阿尔茨海默病与帕金森病等神经退行性疾病发生发展;(3)锌超载通过双路径损害神经元:胞内锌内流引发内质网应激,导致钙失衡和线粒体功能障碍,胞外突触锌激活活性氧-谷氨酸毒性轴,二者经p38丝裂原活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶通路放大凋亡信号,协同Toll样受体4/核因子κB介导的神经炎症共同驱动阿尔茨海默病等神经退行性病变;(4)铜通过芬顿反应介导的氧化应激、蛋白异常聚集、铜死亡以及神经递质失衡发挥神经毒性,同时破坏血脑屏障加剧铜蓄积,形成自我强化的神经毒性网络,驱动神经退行性疾病的病理进程;(5)镉通过诱导氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡干扰钙稳态及神经递质代谢,激活炎症反应与破坏血脑屏障,共同导致神经退行性病变;(6)铅通过劫持金属转运蛋白引发氧化应激与线粒体凋亡,上调兰尼碱受体致钙超载抑制突触可塑性,通过表观遗传失调加剧β-淀粉样蛋白沉积及突触损伤,推动神经退行性病变;(7)铝通过破坏铁代谢诱发铁超载和铁死亡,干扰乙酰胆碱代谢损害胆碱能系统,抑制胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路导致tau蛋白异常磷酸化和β-淀粉样蛋白沉积,激活c-Jun氨基末端激酶/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路引发坏死性凋亡与细胞焦亡,协同诱导神经炎症、突触可塑性损伤及神经元凋亡最终引发认知功能障碍和神经退行性病变;(8)金属植入物释放的有毒离子(如过量锌、铁)可能引发神经细胞氧化应激、兴奋性毒性及线粒体功能障碍,从而干扰神经再生,可通过优化支架孔隙率、力学性能及表面涂层技术(如银纳米颗粒)来抑制离子溶出;(9)金属螯合剂通过结合游离金属离子降低神经毒性,不仅可清除阿尔茨海默病中的铁离子沉积、溶解β-淀粉样蛋白缠结,还能与干细胞移植协同减轻创伤性脑损伤局部的氧化应激和炎症,提升神经修复效果;(10)干预金属毒性的组织工程新兴策略包括开发靶向递送系统(如负载乙二胺四乙酸钙纳米颗粒穿越血脑屏障清除重金属)和智能响应材料(如金属离子敏感水凝胶动态调控金属离子释放),以精准维持神经微环境中必需金属元素的平衡。