GABAA受体主要介导哺乳动物中枢神经系统的抑制性信号传递,是镇静催眠药的关键靶点。在寻找具有新母核的镇静催眠药的过程中,计算机辅助药物设计(CADD)方法显示出巨大的优势。在这项研究中,首先,我们通过机器学习模型、分子对接模型和分子力学广义玻恩比表面积(MMGBSA)方法筛选了来自于商业数据库中的41112种化合物。经过筛选,我们得到了16个化合物,然后我们通过全细胞膜片钳电生理学实验验证了4个结构新颖的化合物确实为有效的GABAA受体正性变构调节剂。其中,化合物GPR120在细胞水平和动物水平都得到了实验验证。在重组表达α1β2γ2型受体的皮层神经元中,在10和50µmol∙L^(−1)浓度下,GPR120可将GABA EC3-10电流分别增强71.5%和163.8%。通过全分解贡献分析和点突变实验,我们发现GPR120与GABAA受体结合的关键位点是H102,与阳性药物地西泮相似。为了进一步验证GPR120在动物水平上的功能,我们进行了运动活动测试和翻正反射消失(LORR)实验。GPR120对小鼠的运动活动有抑制作用,6 h后可恢复,说明GPR120是一种中度镇静剂。在戊巴比妥钠(PB)诱导的翻正反射消失实验中,与生理盐水组相比,GPR120(20 mg∙kg^(−1))可显著缩短开始LORR的时间并延长LORR的持续时间。综上所述,通过联用多种虚拟筛选方法,我们发现了GPR120是一种具有新型母核的中度强度镇静剂。
孔维恺忻;廉靖靖;彭超;朱杰;郑钰琳;黄巍然;张博文;段桂芳;马琳;彭晓东;马维宁;朱素杰;黄卓;
北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系,北京100191 宁夏医科大学基础医学院,宁夏750004 赫尔辛基大学分子医学研究所,芬兰赫尔辛基002504 三驱科技(杭州)有限公司,杭州310012北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系,北京100191青岛大学附属医院转化医学研究所,山东青岛266023北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系,北京100191 康迈迪森(北京)医药科技有限公司,北京100094宁夏医科大学基础医学院,宁夏750004中国医科大学附属盛京医院神经外科,沈阳110022北京大学医学部药学院分子与细胞药理学系,北京100191 北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室,北京100191
化学
机器学习;离子通道;分子对接;虚拟筛选;GABAA受体
《物理化学学报》 2024 (001)
P.22-23 / 2
国家自然科学基金(81903539,32000674,82271498);北京大学肿瘤医院科学基金(JC202304);中国脑科学与类脑智能技术国家计划(2021ZD0202102);山东省高等学校青创团队计划(2022KJ145);宁夏回族自治区重点研发计划(2022BEG02042)资助。
10.3866/PKU.WHXB202302044
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